ジェネリック医薬品は全てのSGLT2阻害薬で発売されていません。


心臓と腎臓が影響を及ぼし合って互いの機能を低下させる「心腎連関」。糖尿病治療薬として開発されたSGLT2阻害薬が、心不全や腎臓病に対する有効性を示し、治療に新たな展開が訪れています。国内では昨年11月、アストラゼネカの「フォシーガ」が慢性心不全の適応を取得し、12月には慢性腎臓病への適応拡大を申請。日本ベーリンガーインゲルハイムの「ジャディアンス」も慢性心不全への適応拡大を申請中で、慢性腎臓病でも開発の最終段階に入っています。


今回はここ数年で話題となったSGLT2阻害薬を取り扱ってみようと思います。

はじめに結論からお話します。

我慢できずに食べ過ぎに走る糖尿病でない人が、SGLT2阻害薬を服用してダイエットを試みるのは決してお勧めできません。

その理由を説明します。

脂肪組織1kgはおよそ7000kcalのエネルギーを保持しています。

SGLT2阻害薬を服用して仮に1日88gのブドウ糖が排泄されるとすると、ブドウ糖は1g4kcalだから、1日に88✕4＝352kcal、1ヶ月で352✕30＝10560kcalのカロリー減で、すべてが脂肪組織の減少につながると仮定して、体重は1.5kg減る計算になります。

実際糖尿病患者さんがこのお薬を服用すると、数ヶ月で２から3kgの体重が減少することが多い。

しかしその後は一向に体重は減らず、むしろ増加する例も少なくありません。

なぜこのような現象が起きるのでしょうか？

SGLT2阻害薬はりんごの樹皮に含まれる尿糖排泄物質であるフロリジンという成分に数々の修飾を加える事で活性や長時間作用性を高めた（1日中効いている）。

ここでは、SGLT2阻害薬の効果や副作用についてご紹介していきます。

心不全も腎不全も薬物治療の中心は降圧薬ですが、近年、心臓と腎臓の両方に対する臓器保護作用を持つ薬剤として注目されているのがSGLT2阻害薬です。

SGLT2阻害薬は体内におけるグルコース代謝やインスリン分泌に直接作用しないため、単独では重症の低血糖を起こさず、高血糖の是正によりインスリン分泌能の回復、更にはインスリン抵抗性の改善をもたらす。

ジャディアンスとフォシーガは同じSGLT2阻害薬に分類されていますが、違う点もあります。

アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：堀井 貴史、以下、アストラゼネカ）と小野薬品工業株式会社（本社：大阪市中央区、代表取締役社長：相良 暁）は、アストラゼネカの選択的SGLT2阻害剤「フォシーガ®錠5mg、10mg（一般名：ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物、以下、フォシーガ）」について、既承認の慢性心不全の「効能又は効果に関連する注意」に記載の「左室駆出率」に関する記載を削除、およびそれに関連する情報を追記し、日本における電子化された添付文書（以下、電子添文）を改訂したことをお知らせします。

(フォシーガ®、ジャディアンス®、カナグル®など)
糖尿病治療に使われる「SGLT2阻害薬」は、尿中に糖を捨てることで血糖値の改善を目指す薬剤ですが、同時に高血圧の原因である塩分を排出してくれることや、低酸素状態になっている腎臓の酸素化を改善してくれることで、腎臓への負担を軽減することが分かってきました。
そのため、これまでは糖尿病患者さまのお薬でしたが、最近は糖尿病がないCKDや慢性心不全の方にも使用できるようになってきました。
注意点としては、尿路感染症・性器感染症、脱水などが起きやすいことが挙げられます。風邪をひいて食事が十分にとれない場合などは、内服を継続すべきかご相談ください。また、SGLT2阻害薬の内服開始後は血清クレアチニンが上昇することがありますが、多くの場合は内服開始時の一時的なもので、長い目で見るとクレアチニンの上昇は問題ありません。ご安心ください。

ジャディアンスとフォシーガの違いを比較して以下の表にまとめました。

その理由は、薬を服用する前よりもむしろ過食になるからだと考えられています。

SGLT2阻害薬は腎臓からブドウ糖が漏れ出ていくお薬です。

一方ブドウ糖は脳にとって最も大切なエネルギー源。

このため脳はブドウ糖が排泄されると、

「大変だ！糖質欠乏だ！エネルギーが無くなってしまう！」

勘違いします。

このように誤解した脳は、私たちにもっと糖質を摂取するように働きかけます。

これにより以前にも増して過食に走り、一旦減少した体重もそれ以上は減少することなく、人によってはむしろ服薬前よりも体重が増えてしまう場合も珍しくありません。

実際、動物実験においてSGLT2阻害薬投与によって摂食量が増加したという研究があります。

人での研究では、プラセボグループに比べてSGLT2阻害薬を服用したグループは、食事療法の指導を受けても外発性摂食行動（空腹でないにも関わらず、食べ物の見た目や味、香りなどの外的要素から食欲を刺激され、食べ物を摂取してしまう行動）が抑制されず、砂糖などの炭水化物の摂取量を減らすことができないという結果（糖尿病 63（3）：110～118，2020）も報告されています。

その上、SGLT2阻害薬によって体重が減少しても、糖質不足の状態ではエネルギー供給が体脂肪分解のみでは間に合わなくなり、筋肉を分解して供給する可能性が出てきます。

これではきれいに痩せることができませんね。

これらは、上記のDELIVER試験の結果に基づき変更されました。今回の電子添文の改訂により、フォシーガは左室駆出率を問わず慢性心不全患者の治療薬として使用いただけるようになりました。


ダイエットに使われることが多いSGLT2阻害薬は、「ルセフィ」や「カナグル」などです。

日本で承認されているフォシーガの効能又は効果は、「2型糖尿病」、「1型糖尿病」、「慢性心不全（ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。）、および「慢性腎臓病（ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く。）」です。

SGLT2阻害薬は簡単に言うと、余分な糖をおしっこで外へ出す薬です。

国内では、▽「フォシーガ」（一般名・ダパグリフロジンプロピレングリコール、アストラゼネカ）▽「ジャディアンス」（エンパグリフロジン、日本ベーリンガーインゲルハイム）▽「カナグル」（カナグリフロジン水和物、田辺三菱製薬）――の3つのSGLT2阻害薬が、心不全と腎臓病を対象とした開発を行っています（カナグルは糖尿病性腎症のみ）。

SGLT2阻害薬はその作用機序からケトアシドーシスに注意が必要です。

慢性心不全では昨年11月、フォシーガがこのクラスの薬剤として初めて承認を取得し、ジャディアンスも適応拡大を申請。慢性腎臓病では、フォシーガが昨年12月に申請を済ませ、ジャディアンスも臨床第3相（P3）試験を行っています。カナグルは糖尿病性腎症を対象にP3試験を実施中です。

そのため、SGLT2阻害薬で高い治療効果を期待することができます。

糖尿病治療薬の市場競合が激しくなってきました。心不全などに適応を広げるSGLT2阻害薬や、経口剤が加わったGLP-1受容体作動薬が勢いを加速。さらにGLP-1とGIPの両方に作用するインクレチン関連薬や、ミトコンドリアへの作用を介して血糖降下作用を示す新規化合物の登場など、成長市場で各社が優位性を競っています。

SGLT2阻害薬では心血管疾患や腎疾患に対するデータが示されています。

ダイエットの基本はいかに体脂肪を減らすかがポイント。

そのためには運動によりエネルギー消費を増やして体脂肪を燃焼させ、食べ過ぎを防いでエネルギーの過剰な流入を止めることにつきます。

食事療法のポイントは炭水化物を制限しようとするのではなく、意識してタンパク質摂取に務めることです。

人は必要なタンパク質量を摂取するとそれ以上は食べたいという気持ちが少なくなるからです。

朝食や昼食にも肉や魚なら100グラム程度、その他乳製品、卵、大豆製品などで毎食タンパク質として20から30ｇ摂取しましょう。

特に朝食のタンパク質が不足している人が目立ちます。

現在朝食を食べないか、少ししか食べないにもかかわらず肥満の人は、朝食を摂ることからスタートしてください。

それでも減量が困難な場合は、お薬による治療を検討すると良いでしょう。

糖尿病の方なら、GLP-1受容体作動薬やメトホルミンのような食欲抑制作用を伴うお薬を使用することにより、血糖値の改善と食事制限も同時に行うことが期待できます。

糖尿病のない肥満症の方は、保険適用があれば食欲抑制薬サノレックスや漢方薬などを併用すると良いでしょう。

以上のように、ダイエットのためにSGLT2阻害薬を用いて減量を試みることは適切な方法でないことをお話ししました。

ただし誤解のないようにしていただきたい点は、フォシーガ、ジャズダンスなどのSGLT2阻害薬は適切に使用することにより、糖尿病治療薬としてだけでなく、心臓病腎臓病治療薬としても大変優れた薬であり、私も糖尿病患者さんに処方することが多いお薬のひとつであることを申し添えます。


ジャディアンスとフォシーガでは、フォシーガの方がより強いダイエット効果が期待できます。

フォシーガは、左室駆出率が低下した心不全（HErEF）の患者を対象に行ったP3試験「DAPA-HF試験」で、標準治療への上乗せで主要複合エンドポイント（心不全の悪化/心血管死）をプラセボに比べて26%低下。慢性腎臓病患者を対象とした同「DAPA-CKD」でも、主要複合エンドポイント（腎機能の悪化/心血管死または腎不全による死亡）を39%抑制しました。いずれも、2型糖尿病の有無に関わらず有効性が示されており、「心・腎保護薬」としての期待が高まっています。

ジャディアンスよりも、ほかの「SGLT2阻害薬」の方が安価です。

SGLT2阻害薬とはナトリウム･グルコース共輸送体(Sodium-glucose cotransporter-2)という腎臓の近位尿細管でのブドウ糖の再吸収に関わるたんぱく質の働きを抑えることで、尿に余分な糖を排出することで血糖値を低下させる薬です。単独で投与する場合は低血糖を誘発するリスクが少ない糖尿病の治療薬として広く使用されています。

なお、SGLT2阻害薬の体重減少の効果は、あくまで副次的なものです。

2型糖尿病ではSGLT2発現率が上がり、グルコースの取り込みが亢進しているため、SGLT2を選択的に阻害する薬剤は2型糖尿病の治療に効果的である（適応の問題で1型糖尿病には使用できない）。

ジャディアンスを含むSGLT2阻害薬に、脱毛の副作用は認められていません。

国内の患者数は、慢性心不全が130万人、慢性腎臓病が1330万人と推定されています。両疾患への適応拡大によって、SGLT2阻害薬の市場も大きく拡大しそうです。

また、ほかのSGLT2阻害薬もは開発されていないのが現状です。

SGLT2（エスジーエルティー・ツー）阻害薬は糖尿病の治療ガイドラインで定められている治療薬のひとつで、膵臓ではなく腎臓に作用することで血糖値を改善する働きがあります。

SGLT2阻害薬には、フォシーガ（ダパグリフロジン）・ジャディアンス ..

そんなSGLT2阻害薬に心不全を改善する心保護作用があるということが、近年、言われてきています。当院でも心不全の患者様に対し、SGLT2阻害薬を使用する機会が増えました。

この表からジャディアンスとフォシーガには下記のような違いがあることが分かります。 ・有効成分 ・治療の対象となる疾患 ・飲み方

DELIVER試験は、2型糖尿病の有無を問わず、左室駆出率が40%超の心不全患者さんの治療として、フォシーガの有効性をプラセボとの比較で評価するようにデザインされた、国際共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照、イベント主導型第Ⅲ相試験です。フォシーガは、基礎治療［ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤の併用を除く、糖尿病や高血圧を含むすべての併存疾患に対する各地域における標準治療］への追加治療として1日1回投与されました。DELIVER試験は、駆出率が40%超の心不全患者さんを対象に実施された最大の臨床試験であり、6,263例の患者さんが実薬群とプラセボ群に 無作為化されました。
主要複合評価項目は、心血管死、心不全による入院、または心不全による緊急受診のいずれかが最初に発生するまでの期間としました。重要な副次評価項目は、心不全イベントおよび心血管死の総数、8カ月時点でのKCCQの総症状スコアのベースラインからの変化量、心血管死までの期間、ならびに原因を問わない死亡までの期間などです。

HFpEF治療におけるSGLT2阻害薬の位置づけ | べーリンガープラス

昨年、SGLT2阻害薬として初めて慢性心不全での承認を取得し、慢性腎臓病への適応拡大を申請した「フォシーガ」。同薬を開発したアストラゼネカの緒方史子氏（執行役員 循環器・腎・代謝/消化器事業本部長）と矢島利高氏（メディカル本部 循環器・腎・代謝/消化器疾患領域統括部 統括部長）に、その意義や心・腎領域の事業戦略について聞きました。