メラトベルは国内唯一の小児で認可された「入眠困難への薬」です。
睡眠薬は、大きく2種類に分類されます。
①自然に眠りを促進する薬
②脳の働きを抑制する薬
デエビゴは①自然に眠りを促進する薬に分類されます。
睡眠薬として使用している薬剤はこれらの系統のどれかに属します。
メラトニン受容体作動薬の睡眠剤としての特徴は、他のGABA系に作用する睡眠剤（BZＰ系、非ＢＺＰ系睡眠剤）に比較すると、生体内のホルモンと同じように作用するので、比較的「安全」といえます。
睡眠障害は、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害に分けられます。睡眠障害治療の基本は、起床時間を一定にする、朝日を浴びる、運動をする、睡眠前のパソコン、携帯による光刺激、アルコール、タバコを避けるなどです。これらで不可の時に睡眠薬を処方しています。
※以下では「ロゼレム」として、ラメルテオンの効果や副作用をお伝えしていきます。
「朝起きられない病」として知られる睡眠覚醒相後退障害(DSWPD/DSPS)に対して、夕刻(平均18:10)の超少量(中央値1/14錠)のラメルテオンの使用が、投与を受けた患者さんの睡眠覚醒リズムを平均約3時間有意に前進させ、「夜眠れない/朝起きられない/起きても体調が悪い」という諸症状の改善に効果的であったという内容を、複数例の症例報告として発表しました。また、既存の研究の薬理学的レビューを行うことにより、DSWPDの加療には通常用量(1錠=8mg)では多すぎると考えられること、「眠前」の投与だと服用時刻が遅すぎると考えられることを示しました。本報告は、東京医科大学精神医学分野の志村哲祥兼任講師らによって、米国睡眠医学会(AASM)公式雑誌のJournal of Clinical Sleep Medicine誌に、2022年8月5日に発表されました。
メラトニンは夜間に分泌され、睡眠の誘導や概日リズムの制御に関与するホルモンです。分泌されたメラトニンは、膜受容体タンパク質であるGPCRの一種のメラトニン受容体に結合し、メラトニン受容体がGiタンパク質三量体を介して細胞内に抑制性シグナルを伝達することで、最終的に睡眠の誘導などの生理作用をもたらします。これらの生理作用の重要性から、メラトニンおよびメラトニン受容体は、睡眠障害などの治療標的として注目を集めており、多くの作動薬が開発され、臨床に用いられていますが、これらの薬剤がどのようにしてメラトニン受容体に作用してシグナルを伝えるのかに関してはあまり分かっていませんでした。
睡眠薬は、その作用メカニズムの違いから2つに分けることができます。
デエビゴはオレキシン受容体拮抗薬の一つです。入眠障害や中途覚醒に悩む人に適用されます(参考2)。
従来の睡眠薬は、主に脳の興奮を抑えるGABAという神経伝達物質に作用し、神経活動を抑制することで眠気を引き起こします。
しかし、これらの薬は依存性や耐性、日中の眠気などの副作用が問題となることがあります(参考3)。
デエビゴは、覚醒を保つ仕組みを抑えることで、より自然な睡眠を促します。
デエビゴは臨床試験の結果から、原発性*のみならず、うつ病などに併発する不眠症への有効性も示唆されている薬です(SUNRISE2試験)(参考4)。
*原発性とは、疾患の原因となる病気がない場合や、原因不明の場合、またはその臓器自体の病変によって引き起こされる場合を指す言葉です。
は、概日リズム睡眠覚醒障害(CRSWD)の一つであり、「朝起きられない病気」として知られます。体内時計の位相が社会通念上望ましい時刻と乖離することにより、「夜の早い時間に眠ることができず、朝に起きることが困難で、起きたとしても朝に強い心身の不良をきたす」ことを特徴とします。 思春期に発症することが多く、頻回の朝の遅刻/欠席を余儀なくされることにより、学校での退学や進学断念、職場での離職や解雇に追い込まれることがしばしばあり、社会的に大きなハンディキャップとなりうる、医学的にも重要性が高い睡眠障害です。
が期待できます。自然な眠気を促し、リズムを整えていくお薬になります。
近年、X線結晶構造解析によって、睡眠障害の治療薬が結合した状態でメラトニン受容体の立体構造が報告され、薬剤の認識機構などが解明されました。しかし一連の構造解析では、受容体の安定化のために様々な変異が導入された、生理活性を示さないような変異体が用いられていました。そのため、受容体を活性化状態にする作動薬が結合しているにも関わらず不活性化型の構造を示しており、生理的な状況を反映していない状態でした。以上から、メラトニン受容体がリガンドによって活性化するメカニズムは不明なままであり、治療薬の開発に求められる詳細な作動メカニズムは解明されていない状況にありました。
今回、東京大学大学院理学系研究科の岡本紘幸大学院生、西澤知宏准教授（研究当時）、濡木理教授らの研究グループは、クライオ電子顕微鏡による単粒子解析法を用いて、リガンドが結合し活性化したメラトニン受容体MT1およびGiタンパク質三量体で構成されるシグナル伝達複合体の立体構造を解明しました（図1）。これにより、メラトニン受容体が活性化するメカニズムを明らかにしました。さらに、東北大学の井上飛鳥准教授の開発したGiタンパク質三量体の活性化検出法を用いたメラトニン受容体の変異体解析により、先行研究では明らかとなっていなかった受容体の活性化に重要なアミノ酸残基を新しく特定することに成功しました（図2）。
ここからは、その他にもよく用いられる不眠に対するお薬の特徴をみていきましょう。
治療の第一選択は睡眠衛生指導であり、特に光環境を中心に指導/調整が行われますが、効果が乏しいことも少なくないという問題があります。薬物療法としては、世界的にはメラトニンの投与が多く行われていますが、日本においては市販されておらず、処方薬も小児の神経発達症を除いて承認がされておりません。また、多くの国でメラトニンはサプリメントとして販売されていますが、品質が保証されておらず、ばらつき等があるという問題が存在します。 一方で、日本を始めいくつかの国ではラメルテオン(ロゼレム®錠)というメラトニン受容体(MT1/2)作動薬が不眠症に対する医薬品として承認されています。ラメルテオンもDSWPDの加療に有用である可能性があるものの、臨床試験は存在せず、ごく少数例の症例報告が存在するに留まりました。さらに、既存の研究や薬理学的プロファイルは「通常用量での投与はDSWPDを改善できないおそれがある」ことを示唆していますが、その理論的考察が充分ではありませんでした。 ここで我々は、DSWPDに対してごく少量のラメルテオンを夕刻に処方した例をまとめ、その効果の有無について検討すると共に、なぜ超少量のラメルテオン夕刻投与が効果的であると考えられるのかについての薬理学的レビューと検討を行いました。
メラトニンは、睡眠に対する影響以外にも、多くの機能があります。
デエビゴの副作用は以下のようなものが報告されています(参考6)。薬を飲むとき、副作用を心配される方も多いと思いますが、デエビゴは使い勝手の良い薬(参考2)とされています。
・傾眠（10.7％）*
・頭痛（4.2％）
・倦怠感（3.1％）・浮動性めまい（1～3％未満）
・体重増加（1~3%未満）
・動悸（1%未満）
・筋肉痛（1%未満）
*傾眠とは、声かけや肩を叩くなど、外部からの軽い刺激で目を覚ます状態です。
デエビゴは肝機能障害患者の方に関しては禁忌に設定されています。したがって、重度の肝機能障害患者の方は服用できません(参考7)。
薬がないと不安になったり、薬がないことでより眠れなくなったりしてしまいます。
今回は不眠症の治療で使われる睡眠薬について説明します。主に現在使われることの多いベンゾジアゼピン系薬の使用上の注意、副作用などについて述べたいと思います。
しかし、睡眠薬というのは少し軽んじられて扱われてしまうこともあります。
デエビゴは翌日仕事がある場合でも使い勝手がいい睡眠薬とされています(参考2)。
デエビゴは、服用後約1.5時間で血中濃度が最大*に達します(参考2)。
*血中濃度が最大とは、薬が体内で最も効果を発揮するタイミングを意味します。
半減期*は、デエビゴ2.5mg群が50.6時間、デエビゴ10mg群が47.4時間が平均値となっています(参考8)。薬効は服用後すぐに始まり、夜間の睡眠中に安定して効果を発揮します。
*半減期とは、体内に入った薬などの物質が、代謝や排泄などによって半分に減るまでに要する時間を意味します。
重要なのは、薬効が持続する一方で、翌朝の血中濃度が適切に減少するため、翌朝のふらつきや眠気などの持ち越しリスクが低い点です(参考2)。
では次は、具体的な睡眠薬の違いや特徴についてみていきましょう。
体内のホルモンに作用し自然な眠気を強める種類の睡眠薬です。
デエビゴに代表されるオレキシン受容体拮抗薬のほかに、メラトニン受容体作動薬があります。
メラトニンは睡眠や免疫力の活性化など多くの調節に関係しています。
メラトニンは夜に分泌されて、明け方に光を浴びることで減少していく物質です。
この「夜のホルモン」とも言えるメラトニンの働きを強めることで、睡眠を促す仕組みとなっています。
特徴は、オレキシン受容体拮抗薬と似ており、依存性が低い点が挙げられます。
メラトニンの作用を持つ薬は、体内の生体リズムを調整し、睡眠と覚醒のサイクルを整えることで、自然な眠りに導きます。
代表的な医薬品として、ラメルテオン、ロゼレムなどが挙げられます。
喫煙者を1週間禁煙させてメラトニン25mg服用すると、という報告があります。
脳の神経活動を抑えることで眠気を促す薬です。
大きく分けて、ベンゾジアゼピン系と非ベンゾジアゼピン系の睡眠薬があります。
（＊ページの下部に睡眠薬すべての表がありますので、名前だけ記載します）
今一番使われているのはベンゾジアゼピン系睡眠薬。
効果の短いもの、長いもの、種類がたくさんある。
ハルシオン、デパス、ユーロジンなど。
安全性も高く、たくさん飲んでも死ぬ心配はない。
そして他の睡眠薬からロゼレムに切り替える場合は、が必要です。
催眠作用に加えて抗不安作用・筋弛緩作用を持っています。そのため、睡眠障害に対して即効性は高いものの、服用には注意が必要な薬です(参考3)。
具体的には、ふらつき等が起きる可能性があるため、体を動かす仕事をしている人や車の運転等が必要な人は適切に医師に相談をする必要があります。
また、依存性はやや高いと言われています。代表的な医薬品として、ハルシオン、サイレース、リスミー、デパス、レンドルミンなどが挙げられます。
頭痛に関しては、メラトニン受容体を刺激することで生じる副作用です。
非ベンゾジアゼピン系睡眠薬というのもある。
マイスリー、アモバン、ルネスタ。
今のところ作用時間が短いものしかない。
日中の眠気やふらつきといった副作用を抑えている。
それでいて効果はベンゾジアゼピン系とほぼ同等。
ただ、抗不安作用はないので使い分けが必要。
薬価も高い。
（＊ページの下部に睡眠薬すべての表がありますので、名前だけ記載します）
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確かに、これらの睡眠薬は有効だ。
必要な時に確実に効くから、重宝する。
（＊ページの下部に睡眠薬すべての表がありますので、名前だけ記載します）
薬の進化は目覚ましく、最近はやめるのがラクな睡眠薬もいくつか開発されているんですよ。