[PDF] 心血管疾患治療での SGLT2（Gliflozins）、総説 NEJM,May 26, 2022


5.8%; ハザード比[HR] 0.83 [95%信頼区間(CI)：0.73-0.95], p=0.005）。心不全による入院または心血管死の減少は、心血管リスクを有する患者群ならびに心血管疾患の既往歴のある患者群を含むすべての患者群において一貫して認められました。

さらに、もう一つの主要評価項目である主要心血管イベント（MACE）は、フォシーガ群で発現頻度は少なかったものの、統計学的な有意差は認められませんでした（フォシーガ群8.8% vs.プラセボ群 9.4%; HR 0.93 [95% CI：0.84-1.03], p=0.17）。

DECLARE試験の安全性の主要評価項目である、心血管死、心筋梗塞または虚血性脳卒中を含む複合評価項目のMACEにおいて、フォシーガ群はプラセボ群と比較してリスクを増加させず、プラセボ群に対する非劣性を示し、これまでに確立されたフォシーガの安全性プロファイルと一貫した結果が確認されました。

さらに次の安全性の評価項目の発現頻度は、フォシーガ群とプラセボ群の間に差異は認められませんでした：（手足の一部）切断（1.4% vs.


DECLARE-TIMI 58trial では dapagliflozin(ﾌｫｼｰｶﾞ)で心房細動または心房粗動が

中国国家薬品監督管理局(NMPA)は、 アストラゼネカのフォシーガ（ダパグリフロジン）の添付文書に、 第III相DECLARE-TIMI

低体重児を出産したお母さんがいます。とても小さく両手に乗ってしまいそうです。お見舞いに行ったほとんどの人は、無事に育つか心配しながら、お母さんを喜ばせようと「小さく産んで大きく育てましょう」と言います。しかし帰りの道すがら、果たしてこの小さな命が無事に育ったとき、どんな大人になるだろうかと考えました。 最近、メタボの研究からこの小さい命がどのようになっていくのかが、おぼろげながら分かってきました。それによると驚いたことに将来、心筋梗塞・糖尿病・肝臓癌、さらには精神病になる可能性が正常な体重児より高いということです。なぜでしょうか？ ここに興味深いデータがあります。第二次世界大戦中、ナチス占領下のオランダは港湾が閉鎖され、大変な飢餓にさらされました。とくに妊婦の栄養状態は大変に悪く、このため赤ちゃんのほとんどが低体重児でした。そしてほぼ70年近く経ち、その頃に生まれた低体重児の多くは今、肥満症に悩まされています。また大関武彦教授の調査によると、小児肥満児の生まれたときの体重は全員が肥満ではなく、多くの割合で低体重児もいることが分かりました。 それでは何故このようなことが起こるのでしょうか？現在、次のような説明がされています。 胎児のときに飢餓の状況に置かれると、胎児は生き抜こうとして、体質の変化や生命に必要不可欠な最も大切な遺伝子に変化が起きます。例として、すい臓ベータ細胞数の低下が低体重児では認められ、将来糖尿病になる可能性が示唆されます。 また腎臓糸球体数が約30％低下して、高血圧の原因になると言われています。さらに倹約遺伝子プロモーター領域のメチル化度の変化、DNAメチルトランスフェレースの活性化の変化が、肥満の原因の1つと考えられています。 小児肥満は成人肥満・脂肪肝、ひいては非アルコール性肝炎(NASH)や肝臓癌の原因となります。さらに心配なのは、精神病の発生頻度も増加するということです。 1944年の飢餓の冬に生まれたオランダの赤ちゃんや、1960年代、毛沢東指導による中国の大飢饉の年に生まれた赤ちゃんは、他の年の赤ちゃんに比べ、約2倍の発生頻度で統合失調症が発生しているとの報告があります。原因不明ですが、葉酸を含め、ビタミン不足が原因の1つではないかと言われています。 こうしたことから、次のことが考えられます。まず「小さく産んで大きく育てる」という考えは危険であると認識すること。また妊娠したら、しっかりと栄養をとり、小さな赤ちゃんをできるだけ産まないこと。さらに、やせた状態で妊娠することはなるべく避けること。最後に、低体重児を産んだ場合、むやみに栄養過多となる食事を避け、生活習慣を早期から厳格に指導することです。 もとより私は産婦人科医ではありません。これらは、あくまでも内科医がメタボの観点から結論したものです。妊娠状況に関してはさまざまな考えがあり、この話がすべてではありません。ご心配な方は、かかりつけの婦人科の先生にご相談ください。

Tus: Insights From the DECLARE-TIMI 58 Trial

DECLARE-TIMI 58試験においてフォシーガは、 心血管疾患または複数の心血管リスク要因を有する成人2型糖尿病患者さんに対して、 プラセボと比較して、

心不全による入院または心血管死の複合リスクを統計学的に有意に低下させました。 本試験における安全性プロファイルは過去のものと一致していました1。

[PDF] 2型糖尿病で心血管リスク減らす血糖降下薬(総説)

中国で心血管アウトカムに対する効果が承認される 2型糖尿病における心不全による入院または心血管死の複合リスクを減少させた第III相DECLARE-TIMI

DECLARE-TIMI 58試験は、 SGLT2阻害剤で実施された過去最大規模の心血管アウトカム試験です。 この試験の結果は2019年1月にThe New

・Dapagliflozin（ﾌｫｼｰｶﾞ）HR 0.83; 95%CI 0.73-0.95（DECLARE-TIMI,NEJM2019）

第Ⅲ相DAPA-CKD試験においてフォシーガは、CKDステージ2～4、かつ尿中アルブミン排泄の増加を認める患者さんを対象に、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）もしくはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB） との併用で、腎機能の悪化、末期腎不全 への進行、心血管死または腎不全による死亡のいずれかの発生による複合主要評価項目のリスクを、プラセボと比較して、39%低下させました (絶対リスク減少率 [ARR]=5.3%, p 9。フォシーガの安全性と忍容性は、これまでに確認されている安全性プロファイルと一貫していました。

ブドウ糖は、腎糸球体で原尿として180g/日 前後が出てくると、近位尿細管のS1,2 SegmentでSGLT2より160gが、S3SegmentではSGLT1より20gが吸収され、正常では尿中には出ません。しかし、高血糖の状態では、糖の再吸収能力を超え、尿糖が出現します。私たちは尿糖が出ると、どうにかして尿糖が出ないよう、インスリン製剤やDPP4阻害剤、その他多くの薬を使用し、αグルコシターゼ阻害薬のように便から糖を出してしまうことまでは考えつきますが、尿から糖を逆に出して、糖尿を治してしまおうという発想には、大変驚いた記憶があります。SGLT2は、糖を尿として多く出してしまうため、浸透圧利尿での脱水、老人ではそれに伴う脳梗塞、心筋梗塞などが出やすく、70歳以上の高齢者では原則適応外など、使用が難しい印象がありました。


フォシーガが処方されていた．十分な食事が摂れないまま，入 ..

0.1%）の発現頻度はいずれもわずかでした。

アストラゼネカのバイスプレジデント兼グローバル医薬品開発部門循環器・代謝疾患領域の責任者であるElisabeth Björkは以下のように述べています。「本試験結果は、全世界4億2500万人の糖尿病患者さんの実際の治療に関連した結果です。2型糖尿病患者さんは、心筋梗塞や虚血性脳卒中の高い発症リスクとともに、健康な人の2～5倍の心不全発症リスクを抱えています。心不全は、診断から5年後の生存率が50％であることからも、今回の試験結果は、血糖コントロールにとどまらないより広い理解をもつという意味で大変重要で、それにより、重篤で見過ごされがちな心血管疾患の合併症をより適切に対応することができるでしょう。」

副次的評価項目は名目上の有意差ではありますが、腎の複合評価項目においては、対象となった広範な患者さんにおいてフォシーガ群はプラセボ群に対して、腎症の新規発症率または悪化率を24％減少しました（4.3% vs.

トロールの改善効果は，Real Time CGM を装着することによ

フォシーガ（一般名：ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物）は、ナトリウム・グルコース共輸送体（SGLT）2を選択的に阻害する薬剤です。
SGLT2とは、腎臓の近位尿細管におけるグルコース（糖）の再吸収で重要な役割を担う輸送体です。フォシーガは、SGLT2を競合的かつ可逆的に阻害してグルコースの再吸収を抑制し、尿中グルコース排泄を促すことにより、血糖コントロールを改善します。
また、体液量の補正や血圧低下、血行動態の改善などさまざまな作用により、慢性心不全や慢性腎臓病を改善する効果も期待できます。
なお、「フォシーガ（forxiga）」という名称は、患者さまのため・患者さまの家族のため・医師のためを表す「for」と、inhibit glucose absorption（糖の吸収を阻害する）の頭文字の「iga」を掛け合わせる（x）ことで、既存の血糖降下薬にはない新たな作用であることを表現しているそうです。

注意点 | フォシーガ錠 | 小野薬品の薬を使用されている方へ

2型糖尿病患者さんにおいて最初に発症する心血管合併疾患の一つです。 第III相DECLARE-TIMI 58試験のデータでは、 フォシーガが、

SGLT2阻害剤のダパグリフロジン（フォシーガ®）が「慢性腎臓病」に対して、保険適応を取得しました。 以前.

DECLARE-TIMI 58 試験の心血管アウトカムおよび腎関連の良好なデータに基づき

ダパグリフロジン：最近話題のキーワード：日経メディカル Online

米国にて、アストラゼネカが販売しているフォシーガ錠（糖尿病治療薬SGLT2）は、進行リスクのある成人の慢性腎臓病（CKD）でのeGFRの持続的低下、末期腎不全への進行、心血管死、心不全入院リスクの低減を適応症とする承認を承認する発表しました。

SGLT2阻害薬ダパグリフロジン（商品名フォシーガ）について、「慢性心不全」の ..

フォシーガ は、 および においても2型糖尿病合併の有無に関わらず、CKDの治療薬として承認を取得しており、現在世界のその他の国においても審査が進行中です。フォシーガは2型糖尿病成人患者さんの血糖コントロールを改善する食事および運動療法の補助療法、および１型糖尿病 の成人患者さんに対するインスリンの補助療法を適応としています。また、本剤は2型糖尿病合併の有無に関わらず、左室駆出率が低下した慢性心不全の成人患者さんの治療薬としても承認されています。

TIMI試験グループ（米・マサチューセッツ州ボストン）がHadassah Hebrew ..

6.6%; HR 0.93 [95% CI：0.82-1.04]）。

なお、本邦においてフォシーガの心血管イベント、心血管死、心不全の抑制、もしくは慢性腎臓病治療薬としての適応はありません。＊＊＊＊＊
DECLARE-TIMI58試験について
DECLARE（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events［心血管系イベントに及ぼすダパグリフロジンの影響］）-TIMI58試験は、アストラゼネカが実施する無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験で、複数の心血管リスク因子、あるいは、心血管疾患の既往歴を有する患者さんを含む、CVイベントリスクが高い成人2型糖尿病患者さんを対象に、フォシーガによる治療が及ぼす影響をプラセボとの比較で評価しました。DECLARE試験には、日本を含む世界33カ国882施設から17,000例超の患者さんが登録され、TIMI試験グループ（米・マサチューセッツ州ボストン）がHadassah Hebrew大学メディカルセンター（イスラエル・エルサレム）と協力し、独立して実施されました。

DapaCareについて
DECLARE試験は、フォシーガのDapaCare臨床プログラムの一つで、様々な作用機序に関する試験を含む無作為化臨床試験に患者さんを登録しています。また、複数国で実施したリアルワールドエビデンス研究（CVD-REAL研究）によって裏付けられています。DapaCare臨床プログラムでは、2型糖尿病合併・非合併の、心血管リスク因子を有する患者さん、心血管疾患の既往歴を有する患者さん、およびさまざまなステージの腎疾患を有する患者さんなど、広範にわたるデータを創出します。DECLARE試験に続く第III相試験は、Dapa-HF、DELIVER、Dapa-CKDの3つです。なお、フォシーガは、心血管イベント、心血管死、心不全の抑制、もしくは慢性腎臓病治療薬としての適応はありません。

フォシーガ（一般名：ダパグリフロジン）について
フォシーガは、ナトリウム・グルコース共輸送体2に作用するファーストインクラスの選択的阻害剤（SGLT2阻害剤）で、成人2型糖尿病患者さんの食事、運動療法の補助治療としての血糖コントロールの改善を適応として、経口1日1回投与で単剤療法または併用療法の一環として使用されます。フォシーガの強固な臨床プログラムは、終了済みの試験を含め35,000例以上の患者さんを対象とする35件以上の第IIb/III相試験から構成されています。フォシーガは、現在までに180万患者年以上に処方されました。なお、本邦において本剤の心血管イベント、心血管死、心不全の抑制、もしくは慢性腎臓病治療薬としての適応はありません。

アストラゼネカの循環器・腎・代謝領域（CVRM）について
循環器・腎・代謝疾患はアストラゼネカの主要治療領域のひとつであり、重要な成長ドライバーです。心臓、腎臓、膵臓などの臓器の基本的な関連性をより明確に解明するサイエンスを追求し、疾患進行の抑制やリスク減少、合併症の抑制による臓器保護と予後の改善をもたらす医薬品のポートフォリオに投資をしています。当社は、CVRM 疾患をもつ世界中の何百万人もの患者さんの健康と、治療法の進歩に貢献する革新的なサイエンスを継続的に提供し、疾患の治療・進展抑制、さらには臓器及びその機能の再生の実現を目指しています。

アストラゼネカについて
アストラゼネカは、サイエンス志向のグローバルなバイオ・医薬品企業であり、主にオンコロジー、循環器・腎・代謝疾患、および呼吸器の3つの重点領域において、医療用医薬品の創薬、開発、製造およびマーケティング・営業活動に従事しています。当社は、100カ国以上で事業を展開しており、その革新的な医薬品は世界中で多くの患者さんに使用されています。詳細については または、ツイッター@AstraZeneca（英語のみ）をフォローしてご覧ください。

References
1.

FAC was studied over time in ob/ob−/− mice, treated with either ..

“The role of SGLT inhibitors in type 2 diabetes : when and how should we use them?”Professor Lawrence A LeiterMedicine and Nutritional Sciences, University of Toronto2016年5月20日アストラゼネカ、小野薬品共催で上記のTVシンポジウムが開かれました。Leiter教授は、糖尿病領域での代表的な臨床試験である、DCCT、ACCORD、ADVANCEなどに携わったとても有名な教授のため、今回、日本人向けにTVシンポジウムで講演していただけるとのことになりました。SGLT2阻害薬は、実に多くの製薬会社が競い合って開発・販売しているため、どんなものを使ったら良いか、どのように使ったら良いか、世界的権威の先生から、TVを通して直接教えていただけるとのことで、とても楽しみにしておりました。ブドウ糖は、腎糸球体で原尿として180g/日 前後が出てくると、近位尿細管のS1,2 SegmentでSGLT2より160gが、S3SegmentではSGLT1より20gが吸収され、正常では尿中には出ません。しかし、高血糖の状態では、糖の再吸収能力を超え、尿糖が出現します。私たちは尿糖が出ると、どうにかして尿糖が出ないよう、インスリン製剤やDPP4阻害剤、その他多くの薬を使用し、αグルコシターゼ阻害薬のように便から糖を出してしまうことまでは考えつきますが、尿から糖を逆に出して、糖尿を治してしまおうという発想には、大変驚いた記憶があります。SGLT2は、糖を尿として多く出してしまうため、浸透圧利尿での脱水、老人ではそれに伴う脳梗塞、心筋梗塞などが出やすく、70歳以上の高齢者では原則適応外など、使用が難しい印象がありました。今回、Leiter教授より、カナグリフロジン（カナグル）、ダパグリフロジン（フォシーガ）、エンパグリフロジン（ジャディアンス）3種の差異についての講演で、現在の試験データを元に以下のような説明がありありました。①（メトフォルミン+フォシーガ）投与群は、102週経過後、メトフォルミン単独群と比べて、体重が平均3kg減少した。②フォシーガ(5)+インスリン療法群は、インスリン単独投与群に比べてHbA1cが0.6％減少する。③上記3種のSGLT2阻害剤とメトフォルシン併用群では、HbA1cの減少が、フォシーガ(-1.2%)>カナグル(-0.73%)>ジャディアンス(-0.5%)となった。④HbA1c 8.5%以上の群では、HbA1cの減少が8.5%以下群に比べ有意差をもって良好である。(-1.22% vs -0.4%)⑤EMPA-REG Outcome study（ジャディアンス）での心不全、Cardiovascular deathに関してリスクが35％低下した。⑥Dapagliflozin CV meta-analysis にても心不全入院を明らかに抑制した。⑦SGLT2のpleiotropic effectについての説明⑧SGLT2阻害剤が心不全を抑制した理由⑨現在、教授が行っている患者1.7万人を4～5年追跡調査した最大規模の試験DELCARE-TIMI 58（Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events）についての中間報告においても、特に著明な副作用はみられず、とても安全な薬である。当院にも多くの糖尿病患者様がいらしており、今後の診療にとても役立つ講演でした。

承認番号：22600AMX00528（フォシーガ®錠5 mg）、22600AMX00529（フォシーガ®錠10 mg）.

第III相DECLARE-TIMI 58試験の結果に基づいて行われました。 これは、 2019年8月の欧州における製造販売承認内容の改訂、 および、

ダパグリフロジン（フォシーガ®錠）が内服加療中の日本人2型糖尿病患者の体重に ..

2019年10月の心血管疾患の既往歴または複数の心血管リスク因子を有する成人2型糖尿病患者さんの心不全による入院リスクの低下のFDAによる承認に続くものです。