[PDF] 細胞老化における時計遺伝子の機能と病態学的意義 の解析
2014, P119-28)。この研究では、GADL1遺伝子にあるSNPあるいはdeletionが、オッズ比80と大きな効果を持ち、この変異型を持つサンプル はリチウムに良好に反応することが報告された。本研究では、追試研究として日本人双極性障害サンプルを用い、これら遺伝子多型がリチウム反応性と関連する かを検討した。しかし、本サンプルにおいては、有意な関連は認められなかった。従って、GADL1上の遺伝子多型は、アジア人として考えた場合には、有用 な予測因子ではない可能性が示唆された。
の概日リズムに対する細胞老化の影響を明らかにするため、正常および老化 ARPE-19 細胞を
自律神経系（Becker et al 2019;Garcia-Garcia and Mendez-Ferrer 2020年)体温（Buhr et al 2010年)絶食・摂食サイクル（Wehrens et al 2017;Lewis et al 2020年)サイトカインやホルモン（Astiz et al 2019）など、多くの要因が末梢時計を同期させることができる。自律神経系は概日時計の影響を受けており、する可能性がある（Koyuncu et al 2013）が、現時点では、ウイルス、時計、自律神経系の直接的な相互作用を示す証拠はない。内分泌系は、SCNを末梢時計と同期させるための主要な経路であり、グルココルチコイド発現は、最もよく研究された例の一つである（Oster et al 2006,2017;Pezuk et al 2012）。グルココルチコイド受容体シグナリングは、概日時計との双方向の相互作用を示す（Lamia et al 2011;Caratti et al 2018）。グルココルチコイド（例えば、一般的に処方されるコルチゾール）の治療的投与は、HBVの再活性化の増加（Hatano et al 2019）およびインフルエンザ感染における不良な臨床転帰（Tsai et al 2020）と関連している。グルココルチコイドデキサメタゾンは、最近、コロナウイルス疾患（COVID-19）の重症度を低下させることが示された（Delaney et al 2016;Horby et al 2020）。コルチコステロイドが、ヒト鼻および気管上皮細胞の初代培養物におけるコロナウイルスHCoV-229Eの複製およびサイトカイン産生を抑制するという観察（松山 et al 2020;山谷 et al 2020）は、これらの臨床観察のための潜在的なメカニズムを提供する。（Anderson and Reiter, 2020でレビュー）。マウスモデル系では、メラトニンは、NLRP3インフラマソームを阻害することができ（Y. Zhang et al 2016; Cao et al 2017; Ma et al 2018)我々および他の人（Shneider et al 2020）をリードして、COVID-19におけるこの炎症性経路の役割を推測している。
環境変化を予測し、感染のリスクを最小化するために、多くの免疫パラメータは一日中振動する（Man et al 2016; Scheiermann et al 2018でレビューされている）。（Silver et al 2012,2018）。潜在性マウスγヘルペスウイルス感染症を有するマウスは、シフトワークを模倣した慢性的な日中の反復的な混乱にさらされている間に、急性炎症性の挑戦を受けた。著者らは、潜伏ウイルスの再活性化、ウイルス負荷の増加および肺のサイトカインおよびケモカイン濃度の変化につながることを指摘した(Trammell and Toth, 2016)。Sengupta et al 2019）は、インフルエンザ感染の時間依存性におけるナチュラルキラーT細胞、ナチュラルキラー細胞、炎症性単球（Ly6chi単球）の重要性を示した。Nguyen et al 2013）は、していることを示した。他の呼吸器ウイルスは概日依存性である：例えば、Majumdar et al 2017）は、BMAL1欠損が呼吸器同期ウイルス（RSV）およびPIV3（ヒトパラインフルエンザウイルス3型）感染に対する感受性を増加させることを報告した。（Caratti et al 2018）。REV-ERBの遺伝子破壊は、マクロファージにおけるエンドトキシン応答を増加させ、プロ炎症性サイトカインであるインターロイキン6（IL-6）の分泌を増強した（Gibbs et al 2012）。ので、それらの異なる生物学的機能を別々に研究することが関連している（Geiger et al 2019）。このようなパターンは、適応免疫応答、例えば、リンパ球の発生およびトラフィッキングにおいても見られる（Scheiermann et al 2018でレビュー）。（Shimba er al)。 リンパ球概日時計の損失は、インフルエンザAウイルスとの戦いに重要なリズミカルな適応免疫応答をアブレートする（Druzd et al 2017）。ている。免疫代謝のリズム性は、免疫防御および疾患転帰の重要な側面となっている（Early and Curtis, 2016; Carroll et al 2019）。これらの研究は、概日時計がウイルス複製に影響を与える免疫応答をどのように調節しているかを示している。
＊2 概日リズム：おおよそ一日周期のリズムのこと。細胞内で時計遺伝子 ..
より最近では、（Bellet et al 2013;Kiessling et al 2017;Hopwood et al 2018;T. Li et al 2019;Diallo et al 2020;Kitchen et al 2020）。2019;Diallo et al 2020;Kitchen et al 2020)そして、ウイルス感染と概日時計との間の相互作用は、この分野での研究の拡大に伴い、関心が高まっている（Zhuang et al 2017;Mazzoccoli et al 2020）。本レビューでは、概日時計の観点から見た宿主-ウイルス相互作用の概要、および報告されているウイルスと概日時計の構成要素との相互作用の要約を提供する（表1）。
ウイルスは、その遺伝情報をカプセル化されたRNAやDNAとして、脂質のエンベロープに封入されている場合がある。ウイルスが宿主細胞に侵入した後、遺伝情報は放出され、翻訳され、複製される。一部のウイルスでは、その遺伝物質は輸入され、核内で複製される。ウイルスタンパク質の翻訳とゲノムの複製の後、新しいウイルス粒子が組み立てられて放出され、ライフサイクルが完了する。ウイルス感染は宿主の免疫応答によって解消されることもあれば、持続して慢性疾患を引き起こすこともある。
[PDF] 時計遺伝子 PER2 の概日時計機能に関する研究
肝臓は、トランスクリプトームの20%がリズミカルな発現を示す（R. Zhang et al 2014年)体内で最も概日規制された臓器の1つであり、肝臓に感染するウイルスは時計の影響を受けている可能性が高い。最近の臨床研究では、肝移植後のC型肝炎ウイルス（HCV）再感染のキネティクスは、であることが示された（Zhuang et al 2018）。試験管内試験研究では、概日同期化された肝細胞のHCV感染は、ウイルス受容体のリズミカルな発現と関連していることが示された（Zhuang et al 2019)肝移植後に観察される感染カイネティクスの増加と一致していた。さらに、Bmal1の遺伝子ノックアウト（KO）またはREV-ERBの薬理学的活性化は、HCVおよび関連するフラビウイルスであるデングおよびジカの複製に不可欠な脂質経路を抑制することにより、HCVの複製を阻害した（Zhuuang et al 2019）。
義務寄生虫として、ウイルスは、複製および普及のために宿主に完全に依存している。ウイルスのライフサイクルの最初のステップは、細胞表面で発現する宿主因子または受容体へのウイルスの結合を介した細胞内への侵入である(Helenius, 2018)。ウイルス粒子の侵入およびカプシドの分解の後、RNAまたはDNAゲノムは細胞内に放出され、宿主の転写および翻訳経路を利用して複製を開始する（図2）。簡単に言えば、ウイルス感染は、インフルエンザウイルスに代表されるようなウイルス複製の「ヒットアンドラン」戦略である急性感染から、B型肝炎ウイルス（HBV）のような長期感染を確立する慢性感染まであり、宿主の免疫応答とウイルス回避戦略のバランスを反映している（Virgin er al)。 ことが明らかにされ（Mure et al 2018)ウイルス複製の細胞経路への依存性を考えると、宿主時計成分がウイルス複製に直接または間接的に影響を及ぼすことが報告されていることは驚くに値しない。
概日リズム性の判定には Metacycle を用いた。転写因子結合モチーフ
個々の細胞内では、概日時計の機械は、活性化因子と抑制因子からなる転写/翻訳フィードバックループ（TTFL）の自律的な産物である（図1）。2つの主要な活性化因子である基本的な螺旋ループ-螺旋転写因子CLOCK（概日運動器出力周期kaput）とBMAL1（脳と筋肉のARNT様1）は、Eボックスと呼ばれるゲノム制御要素と結合するヘテロ二量体を形成し、概日時計遺伝子の発現を調節する。この複合体は、リプレッサーであるPER（ピリオド）とCRY（クリプトクローム）の発現を誘導し、二量体化して負のフィードバックループを形成し、CLOCK:BMAL1が介在する転写を抑制する。第二のインターロックTTFLはBMAL1の発現を制御しており、核内受容体であるREV-ERBαおよびRORαからなり、これらはそれぞれ、Bmal1プロモーター内のレチノイン酸関連オーファン受容体（ROR）応答エレメント（RORE）と結合して、その転写を活性化または阻害する（Guillaumond et al 2005）。REV-ERBαおよびRORαは、それらのプロモーターにEボックスを含み、したがってBMAL1:CLOCKによって制御される。これらの転写因子のユビキチン化依存的な分解は、TTFLをリセットし、これらのコアクロック調節因子のRNAおよびタンパク質産物の24時間振動を確立する(Takahashi, 2017)。
外部からの信号が体内の中心時計である脳のSCNに働きかけ、このSCNが臓器の末梢時計を同期させ、各細胞の時計の分子制御を行っている。転写/翻訳フィードバックループがリズミカルな遺伝子発現を調整し、その構成要素のプロテアソーム分解がシステムを再始動させる。BMAL1:CLOCKはE-Boxに結合し、REV-ERB、RORα、PER:CRYの発現を活性化し、これらはBMAL1:CLOCKを直接阻害するか、Bmal1プロモーター活性に作用する。SCN=視交叉上核、BMAL=脳・筋ARNT様1,CLOCK=概日運動器出力サイクルカプト、ROR=関連オーファン受容体、PER=ピリオド、CRY=クリプトクローム。
な概日リズムを有する PER2 を解析した。独自に作製したマウス PER2 に対する抗体 ..
SCNは、脳全体で複数の神経接続を持つ複雑なニューロンネットワークを構成し、自律神経系と内分泌系に信号を伝達する（Astiz et al 2019）。SCNの自律神経系への影響は、ホルモンに対する末梢組織の感受性を変化させる（Buijs et al 2006）。その結果、同じホルモン刺激でも、時間帯に依存して異なる応答を誘発することがある（Becker et al 2019;Garcia-GarciaおよびMendez-Ferrer 2020）。
細胞内 PER2 の概日振動を解析するために、MEF 細胞をデキサメタゾン（DEX）.
主ペースメーカーとしてのSCNの重要性は、機能するSCNの移植が、遺伝的に不整脈のあるマウスにおいて概日リズムを再確立することから明らかになる（Ralph et al 1990年;Sujino et al 2003）;しかしながら、他の細胞外手がかりは、末梢組織を独立して同期させることができる。
伝子発現を解析し，唾液分泌の概日リズム形成メカニズムを検討することを目的とした。 ..
地球の自転は昼夜のサイクルを導き、細胞レベルでのミクロなプロセスに至るまで、私たちの毎日の概日リズムを動かしている。哺乳類では、主要な外部時間キュー（zeitgeber）は、明暗サイクルであり、網膜視床下部管を介して脳の視床上核（SCN）または「マスタークロック」に信号を伝達する。SCNは、あらゆる組織で概日リズムを調整するために体の他の部分と通信し（Astiz et al 2019)生物が変化する環境を予測して適応することを可能にしている（図1）。
SCN2.2-CRE-Luc細胞は約24.5時間の発光リズムを示し（図1A）、細胞の概日リズムを良好に検出
これらのリズムは、治療薬やワクチンの薬物動態や有効性に影響を与える。中心となるサーカディアン制御回路と時計制御された宿主経路は、新規の抗ウイルス療法を特定するための肥沃な基盤を提供している。サーカディアンシステムがウイルス感染およびウイルスに対する宿主の反応を調節する上で果たす役割を理解することは、これらの疾患の臨床管理に役立つであろう。
0‑10 (P‑53) 概日リズム変異体的yccaJとprr9prr7 prr5は恒明条件下で共通の変異 ..
概日時計は哺乳類の生理学のいくつかの側面を制御し、生物学的プロセスと行動の毎日の振動を調整している。私たちの概日リズムは、脳内の内因性の中枢時計によって駆動され、末梢組織の時計と同期し、それによって私たちの免疫系と感染症の重症度を調節している。
食活性の概日リズムに及ぼす影響を検討した。Dexamethasone 処理により細胞の概日時計を同期
（Matsuzawa er al)。 マウスおよびヒトケラチノサイトにおけるHSV-2侵入受容体Nectin1（Pvrl1）はリズミカルな発現を示し、CLOCKによって直接制御されている。CLOCKサイレンシングはPvrl1の発現を減少させ、HSV-2感染の調節におけるCLOCKの役割を示唆した。Bmal1の破壊は、ヌル対立遺伝子Bmal1-/-モデルにおいて、生体内試験および試験管内試験において、ムリドヘルペスウイルス4（MuHV-4）およびHSV-1の複製を増強した（Edgar et al 2016）。MuHV-4のDNAレベルは、活動期の開始時に感染した場合と比較して、休止期の開始時に接種した場合に高かった。生物発光レポーターウイルスを用いた研究は、Bmal1発現が高いときに感染細胞の頻度が増加したことを示した。注目すべきは、MuHV-4 は感染時期に関係なく Bmal1 発現を誘導したことであり、ヘルペスウイルスが細胞のサーカディアンサイクレーションを摂動できることを示唆している。同様の観察が、HSV-1およびインフルエンザA感染において報告された（Edgar et al 2016）。
概日リズムは生物に備わっている約 24 時間周期で変動する生理現象で、1 日の明暗サイ
特集 臨床研究の倫理的課題 ～最近の動向，論点，展望～ ８．臨床研究における偶発的所見に関する倫理的課題, 医薬ジャーナル, Vol.
概日リズムとは地球上のほとんど全ての生物が示す約一日周期の変動現象であり ..
その一方ではシアノバクテリアのような原始的な生物がなぜ地球の自転周期である『24時間』を細胞内に記憶するようになったのか、その理由も突き止めようとしている。「生命の存続に欠かせない光合成を効率よく行うために地球の自転に合わせて体内時計を発達させたのではないかと考えていますが科学的な答えはまだ出ていません」と言う。その答えに迫る研究として、光環境に応じてシアノバクテリアの細胞内で起こる変化を調べた実験で、光の強度が概日時計の周期の長さに関与していることを示唆する結果を得ている。
で，脱落膜において，Per1 mRNA 発現の概日リズムが胎生 12 日，胎生 22 日ともに ..
2つの独立した研究は、インフルエンザウイルス感染のサーカディアン制御を評価した（Ehlers et al 2018;Sengupta et al 2019）。両グループは、Bmal1 KOマウスがより大きな喘息様気道変化を示し、より悪化した急性ウイルス性気管支炎を示し（Ehlers et al 2018)ことを報告した（Sengupta et al 2019）。先のEdgar研究とは対照的に、Senguptaらは、異なる時点でマウスを感染させた場合のウイルス負荷の違いを観察しなかった。ことを示唆している。これらの研究は、ウイルスのライフサイクルにおけるサーカディアン成分の役割を明らかにするためのモデル系（試験管内試験での分離培養や生体内試験での多細胞相互作用）の重要性を強調している。
概日リズムは動作をスリープ状態に遺伝子発現に至る生物学的プロセス ..
「その他にも体内時計には『温度に左右されない』という性質があり、細胞周辺の温度が高くても低くても24時間という周期が乱れることはほとんどありません。加えて周囲の環境に概日リズムを同調させる同調現象も特徴的な性質です。外国へ行って昼夜の時間が変わると一時的に『時差ボケ』を起こしますが、やがて環境に適応し、体内時計は現地時間にリセットされます。これが同調現象です。こうした体内時計特有の性質についてもその仕組みを解明したいと考えています」と寺内。
により、①概日リズムと癌（幹）細胞の分子病態との関連の解明、②癌における時計遺伝子など概日
そこで寺内は24時間周期より短い、あるいは長い振動リズムを刻むKaiCの変異型を作製し、シアノバクテリア本来のKaiCのATP分解活性と比較する実験を行った。「その結果、振動周期の逆数である振動数とATP分解の速さが比例することが判明しました」。これはすなわちKaiCのATP分解の速さが24時間という周期を決めていることを意味する。これにより概日リズムの発生機構の基盤がATP分解酵素にあることが明白になった。
前記組成物はいずれも、前記概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせること ..
3つの時計タンパク質のうちKaiCはリン酸結合部位を持ったATP分解酵素を含む六量体が二つ重なったような構造をしている。試験管内で時計タンパク質の活性を再現できるようになった結果、KaiCがATPを加水分解し、リン酸基を取り込んだり（リン酸化）、放出したり（脱リン酸化）を繰り返す24時間のリズムをつくっていること、そしてKaiAとKaiBはその働きを助けていることが明らかになった。「しかし何の刺激も与えないのに反応が24時間周期で繰り返されるというのは普通ではあり得ない化学反応です」。寺内はこの不思議を解き明かすことで体内時計のメカニズムに迫ろうとしている。